10年做出全球首创！跨国巨头都失败的路，多格列艾汀为何成功？
来源：药智网/青梅
近日，国家药品监督管理局批准华领医药技术（上海）有限公司申报的1类创新药多格列艾汀片（商品名：华堂宁）上市。该药品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
图1 获批公告（图片来源：NMPA官网）
值得骄傲的是，多格列艾汀是我国自主创新研发的降糖药物，也是全球第一款批准上市的GK激动剂。
全球首创、中国首发！多格列艾汀赢在哪儿？
多格列艾汀为何成功
多格列艾汀是葡萄糖激酶（GK）激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶靶点，改善2型糖尿病患者血糖稳态失调。
图2 多格列艾汀结构式（图片来源：PubChem）
临床研究显示2型糖尿病患者应用多格列艾汀治疗24周，餐后2小时的降幅较基线下降了2.81mmol/L，糖化血红蛋白从基线的最小平方平均变化（95%置信区间）为-1.07%[-1.19%，-0.95%]，糖化血红蛋白达标率达到了42.5%，在24周时达到了降低HbA1c水平的主要疗效终点。
安全性评价中，多格列艾汀作为二甲双胍的附加疗法，在整个52周的治疗期间具有良好的耐受性和安全性，没有发生过多的药物相关的SAE或严重低血糖。
图3 多格列艾汀3期临床试验(图片来源：参考文献[6])
据悉，GK最早于1960s被发现，到2001年葡萄糖激酶激活剂（GKA）的药理学基础被报道后，有关GKA的研究蓬勃发展，迄今为止已经公布了100多项GKA专利，20多种GKA药物已经进入临床研究阶段，而华领医药的dorzagliatin（多格列艾汀）无疑是进展最快的一个（图4）。
图4 葡萄糖激酶药理学及药物开发相关的重要事件（图片来源：华领官网）
还有哪些GK激动剂？
葡萄糖激酶（GK）是糖酵解中的关键酶之一，它的作用是维持葡萄糖的稳态。
自2003年以来，大量关于GK激活剂的合成和传统抗糖尿病植物的研究被报道，GK激活剂与离活性位点20Å的变构位点相互作用，激活GK。
该变构位点有一个宽阔的空腔，因此，可以容纳不同的化学结构(图5)。
图5 GK变构结合位点（图片来源：PDB:1V4S，图片由pyMol绘制）
由于GK激活剂有潜在的不良反应，如低血糖、高甘油三酯血症、脂肪肝或肝脂肪变性，因此，研究人员一直致力于获得无不良反应的GK激活剂来治疗糖尿病。
2003年，罗氏公司的科学家们首先描述了小分子GK激动剂。随后，许多其他小组也披露了葡萄糖激酶。
Grimsby等人通过筛选12万个结构不同的合成化合物发现葡萄糖激酶的激活剂。
通过对最初苗头化合物进行优化，确定了RO-28-0450（图6），R构型的RO-28-1675具有双重作用机制。它增强了胰腺的胰岛素释放，并刺激了肝脏的葡萄糖利用。
图6 RO-28-0450的结构式（图片来源：参考文献3）
Array BioPharma公司的报道了GK激动剂ARRY-403，随后被授权给Amgen公司，成为AMG-151。
它是一种口服的异生葡萄糖激酶（GK）激活剂，体外有效地激活人类葡萄糖激酶（GK）（EC50=79 nM），具有良好的体外类药物特性（水溶性、细胞渗透性、低低的药物相互作用潜力、低的预测肝脏清除率），以及对广泛的受体和酶的选择性。
图7 AMG-151的化学结构（图片来源：PubChem）
其他一些制药公司，针对GK也有所布局，这些小分子GK激动剂的可以按化学结构分类（尿素基团、取代的芳基中心酰胺和其他类型）。
例如，化合物1-5（图7）是已进入II期临床试验的一些GKA，这些化合物从结构上看，都具有一些共同的结构特征（图8，蓝色）
图8 代表性GK激动剂（图片来源：J.Med.Chem.2014,57,8180−8186）
除了合成的小分子化合物，一些植物（如Allium hirtifolium和Sapiumellipticum）的提取物或活性成分（如ganoderan B、glucolipsins A和B、eupatilin、coagulanolide、mangiferin和kaempferol）也具有强大的GK激动活性。
GK激动剂面临挑战
GK激活剂面临的最大问题，是关于疗效和安全性的方面的问题。
研究证明，低血糖症、脂肪肝的开始、肝细胞脂质化，以及随着时间的推移疗效下降是使用GK激活剂观察到的最重要的副作用。
例如，Piragliatin和MK-0941被证明会频繁地引起低血糖发作。
此外，根据与激活GK有关的病理生理过程，GK激动剂可能会导致血脂异常，使肝脏新生脂肪生成的增加，例如，化合物MK-0941被证明可引起急性高脂血症。
为了应对这些副作用，研究人员设计了
（1）对葡萄糖水平有较高依赖性的部分激活剂，以减少低葡萄糖浓度下过度激活的风险。例如，使用部分GK激活剂PF-04937319，可以降低了发生低血糖的几率。
（2）开发肝脏选择性的剂型，来降低副作用。例如TTP399，正在被开发为T1D患者的胰岛素辅助治疗。2021年4月，FDA授予TTP399治疗T1D的突破性疗法称号。
小结
糖尿病是一种影响全世界人民的代谢性疾病，其发病率在发达国家和发展中国家都在逐日增加。
激活GK的小分子药物为恢复/改善T2D患者的血糖调节提供了一种替代策略。GK激活剂通过增加胰岛素分泌和糖原合成来减少肝脏葡萄糖的产生。
随着双作用的新型GK激活剂多格列艾汀的上市以及和肝脏选择性的新型GK激活剂TTP399的报道后，可以预见，疗效更可靠、副作用更低的新一代的GK激动剂的研究会迎来新的热潮。
参考文献
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[2]
[3]Grimsby J,Sarabu R,Corbett W L,et al.Allosteric activators of glucokinase:potential role in diabetes therapy[J].Science,2003,301(5631):370-373.
[4]Sharma P,Singh S,Sharma N,et al.Targeting human Glucokinase for the treatment of type 2 diabetes:an overview of allosteric Glucokinase activators[J].Journal of DiabetesMetabolic Disorders,2022:1-9.
[5]Gaitonde P,Garhyan P,Link C,et al.A Comprehensive Review of Novel Drug–Disease Models in Diabetes Drug Development[J].Clinical pharmacokinetics,2016,55(7):769-788.
[6]Zhu D,Li X,Ma J,et al.Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial[J].Nature Medicine,2022,28(5):965-973.
