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本文刊于：中华儿科杂志，2023,61(10) : 922-927
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230712-00448
作者：杨家武 汤春辉 戴梅 段江 李艳红 杨剑 杨涛 高燕 班登 朱基财 袁廷运 李银 付红敏
单位：昆明市儿童医院呼吸与危重症医学科 云南省儿童重大疾病研究重点实验室，云南省第一人民医院儿科，昆明医科大学第一附属医院儿科，昆明医科大学第二附属医院儿科，昆明市延安医院儿科，安宁市人民医院儿科
通信作者：付红敏，Email：510844660@qq.com
封面图：《不要气候灾难》作者：李梓凡女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的
了解新型冠状病毒疫情非药物性干预措施解除后，昆明地区新型冠状病毒Omicron变异株感染住院患儿的临床特点及重症患儿的危险因素分析。
方法
回顾性病例总结，分析2022年12月10日至2023年1月9日昆明市6家三甲医院1 145例新型冠状病毒Omicron变异株感染的住院患儿的临床资料，根据临床严重程度将患儿分为普通组和重症组，比较两组患儿的临床及实验室资料。采用t检验、χ2检验和Mann-Whitney U检验进行组间比较，采用Spearman相关性检验和多因素Logistic回归方法分析重症组的危险因素。
结果
1 145例患儿中男677例、女468例，就诊年龄1.7（0.5，4.1）岁，≤3岁758例（66.2%），3岁387例（33.8%）。有基础疾病89例（7.8%）、无基础疾病1 056例（92.2%）。接种疫苗者（≥1剂）319例（27.9%），急性上呼吸道感染748例（65.3%），死亡6例（0.5%）。普通组1 051例、重症组94例。重症组的接种疫苗的比例、就诊年龄、淋巴细胞计数和CD8+淋巴细胞比例均低于普通组［36例（38.3%）比283例（26.9%）、0.5（2.6，8.0）比1.6（0.5，3.9）岁、1.3（1.0，2.7）×109比2.7（1.3，4.4）×109/L、0.17（0.12，0.24）比0.21（0.15，0.16），χ2=4.88、Z=-2.21、-5.03、-2.53，均P0.05］。重症组的住院时间、有基础病的比例、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T水平均高于普通型组［（11.6±5.9）比（5.3±1.8）d、41例（43.6%）比48例（4.6%）、67（26，120）比20（15，32）U/L、51（33，123）比44（34，58）U/L、56.9（23.0，219.3）比3.6（1.9，17.9）U/L、12.0（4.9，56.5）×10-3比3.0（3.0，7.0）×10-3 pg/L，t=-20.43，χ2=183.52，Z=-9.14、-3.12、-6.38、-3.81，均P0.05］。多因素Logistic回归分析示白细胞计数（OR=1.88，95%CI 1.18~2.97，P0.01）、C反应蛋白（OR=1.18，95%CI 1.06~1.31，P0.01）、铁蛋白（OR=1.01，95%CI 1.00~1.00，P0.01）、白细胞介素6（OR=1.05，95%CI 1.01~1.08，P=0.012）、D二聚体（OR=2.56，95%CI 1.44~4.56，P0.01）升高，CD4+淋巴细胞比例降低（OR=0.84，95%CI 0.73~0.98，P=0.030）均是住院患儿发生重症的危险因素。
结论
新型冠状病毒疫情非药物性干预措施解除后，昆明地区Omicron变异株感染的住院患儿以≤3岁的患儿为主，主要表现为上呼吸道感染，重症比例及病死率较低。白细胞计数、C反应蛋白、铁蛋白、白细胞介素6、D二聚体升高，CD4+淋巴细胞比例降低是发生重症的高危因素。
据世界卫生组织官网实时疫情数据显示，截至2023年1月1日，全球新型冠状病毒感染确诊病例数超过6.56亿，死亡病例超过660万。疫情期间，由于我国执行严格的非药物性干预措施（non-pharmaceutical interventions，NPI），新型冠状病毒感染的病例数较少。直到2022年12月初，国家防疫指挥部发布了新冠疫情“新十条”防控优化措施，在全国基本解除NPI，各地新型冠状病毒感染的病例开始增多。根据云南省疾病预防和控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）监测的毒株序列显示，2022年12月以来昆明地区流行的毒株主要为Omicron BA.5.2。本研究对疫情NPI解除后第1个月，昆明地区新型冠状病毒Omicron变异株感染的住院患儿的临床资料进行分析，以了解昆明这一高海拔地区儿童感染新型冠状病毒的临床特点，帮助临床医生更好地进行病情分析和诊疗防控。
对象和方法
一、对象
回顾性病例总结。选取2022年12月10日至2023年1月9日昆明市儿童医院、云南省第一人民医院、昆明医科大学第一、昆明医科大学第二附属医院、昆明市延安医院医院、安宁市人民医院共6家三甲医院收治的1 145例新型冠状病毒感染的住院患儿作为研究对象。纳入标准：（1）年龄为28日龄至14岁；（2）入院经鼻咽拭子PCR检测新型冠状病毒核酸N基因和ORF基因循环阈（cycle threshold，Ct）值均35或抗原检测阳性。排除标准：（1）非昆明地区患儿；（2）新型冠状病毒核酸检测或抗原检测阴性。本研究经过昆明市儿童医院伦理委员会批准（2023-03-023-k01），获得豁免知情同意。
二、方法
1.临床资料收集：通过电子病历系统收集患儿的人口学信息、疫苗接种、基础疾病、诊断及预后以及部分实验室检查结果，包括白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原、D二聚体、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase myocardial isoenzyme，CK-MB）、肌钙蛋白T、白细胞介素（interleukin，IL）-6、铁蛋白、淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+）等。参与单位各抽调1名住院医师接受培训，负责录入患儿信息，并由专人负责质控，分析数据。
2.分组：根据“新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）”的临床分型标准，将轻型和中型分为普通组，重型和危重型分为重症组，比较两组患儿的基本情况、临床特点以及实验室结果之间的差异。
三、统计学方法
应用SPSS 26.0统计学软件和STAMP软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析，采用Spearman进行相关性分析。以双侧P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般情况
1 145例患儿中男677例、女468例，就诊年龄1.7（0.5，4.1）岁，≤3岁758例（66.2%），3岁387例（33.8%）。普通组1 051例（91.8%）（轻型632例、中型419例）、重症组94例（8.2%）（重型69例、危重型25例）。普通组和重症组男性比例差异无统计学意义（P0.05，表1）。接种1剂或者2剂疫苗319例（27.9%），其中接种1剂次24例（2.1%）、2剂次295例（25.8%）。重症组的年龄和接种疫苗的比例均低于普通型组（均P0.05），重症组的住院时间和有基础病的比例均高于普通型组（均P0.05，表1）。接种1剂次疫苗的患儿发生重症的比例高于接种2剂次者［25%（6/24）比10.2%（30/295），χ2=4.87，P=0.013］。有基础疾病89例（7.8%），其中肾病（过敏性紫癜性肾炎、肾病综合征、IgA肾病、狼疮性肾炎）31例、支气管哮喘15例、急性淋巴系统白血病11例、脑瘫或发育落后11例、癫痫8例、先天性心脏病4例、脊肌萎缩症和遗传代谢性疾病各3例、血友病2例、皮肌炎1例。普通组无死亡患儿，重症组死亡6例（6.4%），其中男4例、女2例，年龄10.7（3.4，13.4）岁。接种1剂次疫苗1例，未接种疫苗5例。基础疾病3例、死因为暴发性心肌炎3例、坏死性脑病3例。
二、新型冠状病毒感染患儿的病种分布
急性上呼吸道感染748例（65.3%）（急性咽炎445例、急性扁桃体炎184例、急性喉炎119例）、急性支气管炎181例（15.8%）、支气管肺炎157例（13.7%）、病毒性脑炎38例（3.3%）、免疫性血小板减少症9例（0.8%）、暴发性心肌炎4例（0.3%）、多系统炎症综合征5例（0.4%）、急性坏死性脑病3例（0.3%）。119例急性喉炎患儿中有17例为Ⅲ度喉梗阻。157例支气管肺炎患儿中有152例患儿行胸部CT检查，101例胸部影像学表现为斑片状渗出影，磨玻璃影34例和实变影者17例。1 145例患儿中合并热性惊厥者229例（20.0%）。
三、两组患儿的实验室检查特点
由表2可见，重症组患儿的淋巴细胞计数、CD4+和CD8+T淋巴细胞比例均低于普通组（均P0.05），重症组白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP、铁蛋白、IL-6、D二聚体、ALT、AST、肌钙蛋白T水平均高于普通组（均P0.05）。
四、重症病例危险因素的多因素Logistic回归分析
以年龄、是否接种疫苗、是否有基础疾病、发热3 d、惊厥和实验室指标（淋巴细胞计数、CD4+和CD8+T淋巴细胞、白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP、铁蛋白、IL-6、D二聚体、ALT、肌钙蛋白T）进行Spearman相关性分析，再将有相关性的指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示WBC、CRP、铁蛋白、IL-6和D二聚体增高，CD4+淋巴细胞降低均是住院患儿发生重症的危险因素（均P0.05，表3）。
讨论
新型冠状病毒Omicron变异株自2021年11月后，逐渐成为目前全球的主要传播毒株。其传染性增强、潜伏期缩短且免疫逃逸能力增强，导致患儿感染率明显升高。
本研究1 145例住院患儿中年龄以≤3岁为主，提示Omicron变异株对儿童尤其婴幼儿易感。美国CDC的数据及其他研究也指出，Omicron变异株更容易感染儿童。Omicron变异株感染主要引起急性上呼吸道感染，引起下呼吸道感染如肺炎的概率较低。本研究中诊断为急性上呼吸道感染（包括急性咽炎、急性扁桃体炎、急性喉炎）的患儿748例（65.3%），下呼吸道感染（包括支气管炎、支气管肺炎）338例，表明Omicron感染以上呼吸道感染为主。在急性上呼吸道感染患儿中，急性喉炎119例，其中17例的患儿出现了Ⅲ度喉梗阻。因此临床上需特别关注Omicron感染引起的喉炎、喉梗阻问题，以避免呼吸困难、窒息等严重后果的发生。本研究观察到105例肺炎患儿的胸部影像学表现为斑片状渗出影，18例出现实变影，典型的磨玻璃影、间质改变34例。除呼吸系统外，Omicron变异株还可引起中枢神经系统受累（病毒性脑炎、坏死性脑病、暴发性脑水肿）、心肌炎、免疫性血小板减少症、多系统炎症综合征等疾病，尽管发生率较低，但由于心肌炎、脑炎、脑病引起的重症比例高，容易危及生命，本研究中死亡的6例均为心肌炎和坏死性脑病，因此需高度重视。另外，纳入的1 145住院患儿合并热性惊厥者229例，发生率高达20.0%，与国外的报道相似，提示儿童Omicron变异株感染容易导致神经元兴奋性增高，而持续惊厥可引起呼吸心跳停止，提醒临床医生需及时处理高热，避免惊厥及惊厥引发的严重后果。
有研究认为Omicron与原始毒株相比，毒力有了明显的下降，导致的重症病例已显著降低。本研究中普通组患儿占91.8%，重症组占8.2%，重症组死亡6例，普通组无死亡病例，显示儿童Omicron变异株感染主要以普通型病例为主，重症组比例不高，病死率较低（0.5%）。本研究重症组患儿的年龄更小［1.6（0.5，3.9）比0.5（2.6，8.0）岁，P0.05］，≤3岁患儿53例；有基础疾病者发展为重症的风险更高，89例有基础疾病的患儿中41例（46.1%）为重症，这可能与患儿免疫功能相对低下及疫苗接种率低有关。本研究中重症组患儿有58例（61.7%）未接种疫苗，接种过疫苗的患儿中有36例（11.3%）为重症，而接种1剂疫苗的患儿发生重症的比例也高于接种2剂疫苗者（P=0.013），且死亡的6例患儿中，5例未接种疫苗，提示疫苗接种对降低Omicron变异株感染所致的重症病例仍有一定的保护作用，表明疫苗接种仍是现阶段防控新型冠状病毒感染的最好方式。
从实验室指标来看，重症组患儿WBC及中性粒细胞计数、CRP、铁蛋白、IL-6、D二聚体、ALT、AST、CK-MB、肌钙蛋白T均高于普通组，而淋巴细胞计数、CD4+和CD8+淋巴细胞比例均低于普通型组，提示重症患儿体内存在过强的免疫应答和炎症因子风暴，从而引发组织损伤和凝血功能紊乱。研究表明Omicron变异株主要攻击人体的T淋巴细胞，导致外周血中CD4+和CD8+T细胞减少，机体对病毒的清除能力下降，使病毒更易在体内复制，这增加了发生重症的风险。多因素Logistic回归分析探讨了重症组的危险因素，结果显示WBC、CRP、铁蛋白、IL-6、D-二聚体升高，CD4+比例降低是病情发展为重症的危险因素。因此，临床上应重视上述指标的监测，提高对新型冠状重症病例的早期识别和救治能力，加强对相关指南的学习。
本研究存在未对全部患儿进行病毒基因序列测定，根据研究期间云南CDC的监测结果和流行病学特点，认定患儿感染的新型冠状病毒均为Omicron变异株；未能获得病毒载量结果，未对病毒载量与重症的关系进行分析；收集的病例来自昆明地区6家三甲医院的住院病例，未能覆盖社区和门诊，导致一些结果可能会有所偏倚。
参考文献（略）
